近日，陕西省微生物研究所万一研究员领导的分子生物学研究团队在药学领域JCR一区期刊Frontiers in pharmacology在线发表了题为“Discovery of quercetin and its analogs as potent OXA-48 beta-lactamase inhibitors”的研究论文。该论文从秦岭天然产物库中筛选到一系列黄酮类化合物作为D类β-内酰胺酶OXA-48的抑制剂，对其构效关系进行分析，并联合抗生素在体内、外有效遏制耐药细菌的生长。

　　β-内酰胺类抗生素是治疗细菌感染的有效药物。然而，抗生素的过度使用导致了大量耐药细菌的产生，这些耐药细菌能够抵抗几乎所有的β-内酰胺类抗生素。细菌耐药的最重要机理之一是表达β-内酰胺酶催化水解β-内酰胺环使得抗生素失效而呈现出耐药性。OXA-48属于D类β-内酰胺酶，能够水解青霉素类以及被誉为“抗生素最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素。研发针对OXA-48的酶抑制剂，与抗生素协同作用耐药细菌，是目前应对该类耐药细菌的最有效策略。

　　该研究团队构建了β-内酰胺酶抑制剂的高灵敏度筛选模型，从秦岭天然产物库中成功筛选到一系列包括槲皮素在内的OXA-48黄酮类抑制剂，IC50值为0.47-4.54 μM；酶动力学、等温滴定量热法和表面等离子体共振等表征揭示，槲皮素以非竞争模式可逆抑制OXA-48；构效关系研究发现黄酮类化合物中3′、4′和7位的羟基与OXA-48中Thr209、Ala194和Gln193的侧链形成氢键相互作用，在其抑制OXA-48水解D类β-内酰胺过程中起到的重要作用；体内、外抗菌实验表明，该类黄酮类化合物能够恢复哌拉西林对产OXA-48的大肠杆菌的杀菌作用。这一研究为OXA-48耐药细菌的治疗提供了新的先导化合物。

　　论文的第一完成单位为陕西省微生物研究所，张月娟博士为本文的第一作者，万一研究员为本文的通讯作者。该工作得到陕西省科学院一所一品项目（2018nk-01）和陕西省科学院优秀青年科研项目暨青年联合创新项目（2017K-08）的资助。

　　论文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.926104/full